العلاج الإنقاذي (Salvage Therapy) لسرطان البروستاتا الموضعي و المنتشر
البروفيسور الدكتور سمير أحمد السامرائي
تم نشر ملخص مسبق لإرشادات الجمعية الأوروبية لجراحة المسالك البولية (EAU) حول سرطان البروستاتا (PCa) في عام 2017 [1]. تلخص هذه الدراسة العديد من التغييرات التي حدثت أثناء علاج سرطان البروستاتا المتكرر والمنتشر والمقاوم للهرمون الذكري التستوستيرون (CRPC) على مدى السنوات الأربع الماضية، وقد تم نشر المبادئ التوجيهية للجمعية الأوروبية لفحص وتشخيص وعلاج سرطان البروستاتا الموضعي سريريًا والمتقدم محليًا في نشرة منفصلة [2].
جميع المرضى الذين خضعوا لإستئصال البروستاتا الجذري (RP) أو خضعوا للعلاج الإشعاعي (RT) لسرطان البروستاتا تعرضوا بنسبة 27 ٪ إلى 53 ٪ إلى إرتفاع جديد في مستوى (Recurrence) للمستضد النوعي البروستاتي (PSA) بعد فترة من الزمن. يواجه الأطباء المتخصصين في هذا المجال مجموعة من الصعوبات في محاولة تأخير ظهور المرض المنتشر لهذا السرطان ومن ثم الوفاة وفي نفس الوقت يواجهون صعوبة في تجنب هذا الإفراط في علاج هؤلاء المرضى الذين قد لا يؤثر مرضهم هذا على نجاتهم من السرطان بشكل عام أو على جودة ونمط حياتهم (QoL).
أفضل المؤشرات التنبئية بعد إستئصال سرطان البروستاتا جذريا (RP) تكمن بتوقع الإنتشار السرطاني البروستاتي وهو إرتفاع مستوى المستضد النوعي البروستاتي إلى مافوق 0.4 نانوغرام / مل أو إلى مستوى أعلى من ذلك [3]، ومع ذلك فإن إستعمال الطريقة المختبرية الفائقة الحساسية للمستضد النوعي لدى هؤلاء المرضى قد تؤدي إلى تشخيص الإنتشار مبكرا وقد يشخص إرتفاع لهذا (PSA) وبمستوى أقل بكثير من المستوى المذكور آنفا. الأهم من ذلك، فإن المرضى الذين يعانون من إرتفاع مستوى هذا المستضد النوعي البروستاتي بعد خضوعهم للإستئصال الجذري لسرطان البروستاتا أو بعد خضوعهم للعلاج الإشعاعي تكون عندهم مخاطر لاحقة مختلفة بالنسبة إلى فترة البقاء على قيد الحياة الخاصة بهذا السرطان.
تسبق الإصابة بإنتشار سرطان البروستاتا في الجسم عودة إرتفاع مستوى المستضد النوعي في دم المصاب بهذا السرطان أثناء فترة من الزمن مابين 7 إلى 8 سنوات بعد الإستئصال الجذري أو العلاج الإشعاعي لهذا السرطان. تشخيص الإنتشار السرطاني للبروستاتا في الجسم بواسطة فحص العظام والتصوير المقطعي بالأشعة السينية وكذلك التصوير بالرنين المغناطيسي [MRI] يكون ضعيفا لدى المرضى الذين لا يعانون من الأعراض ولديهم مستوى منخفض للمستضد النوعي PSA [4]، ولكن أثبتت الدراسات الإكلينيكية بأن التصوير المقطعي البوزيتروني لمستضد غشاء البروستاتا النوعي (PSMA) PET / CT هو الأكثر حساسية وبشكل كبير مقارنة بالطرق التشخيصية التصويرية الأخرى والمذكورة آنفا وخاصة عندما يكون مستوى المستضد النوعي ماتحت 1 نانوغرام / مل [5،6]، حيث كانت معدلات التشخيص الإيجابي بواسطة التصوير Ga-PSMA PET68 بنسبة 33 % عندما كان مستوى المستضد النوعي ما تحت 1 نانوغرام / مل [7]، وفي الواقع فإن هذا الفحص الأخير هو الأكثر حساسية في تشخيص الإنتكاسات والإنتشارات السرطانية للبروستاتا بنسبة 67% وكما أكدته دراسة مستقبلية حديثة [8].
يوفر العلاج الإنقاذي الإشعاعي (SRT) المبكر إمكانية الشفاء للمرضى المصابون بسرطان البروستاتا والذين يعانون من إرتفاع في مستوى المستضد النوعي بعد خضوعهم إلى الإستئصال الجذري الجراحي له في السابق، حيث كان هؤلاء المرضى يعالجون دون تشخيص تصويري للإنتشار بسبب الحساسية الواطئة لهذه الوسائل التشخيصية ولكن الاستخدام المتزايد لـ PSMA PET أدى إلى تقسيم الرجال المصابون بهذا السرطان إلى عدة مجموعات، الأولى منها هي التي تكون ذو إستجابة عالية للعلاج الإنقاذي الإشعاعي SRT والتي لم يشخصها فحص المستضد النوعي PSA أو تشخص وجود إصابة جديدة بسرطان محدود في الغدة، أما المجموعة الثانية فإنها تكون ذو إستجابة ضعيفة وهي التي شخص فيها إنتشار في الغدد اللمفاوية وإنتشار في الجسم [9].
لحد الآن لم يتم تحديد عيار العلاج الإنقاذي الإشعاعي SRT المثالي، ولكن مع ذلك يجب أن يكون على الأقل بعيار GY66 وموجه إلى منطقة البروستاتا مع أو بدون إشعاع لقاعدة الغدة المنوية اعتمادًا على مرحلة الإصابة بعد الإستئصال الجراحي الجذري للبروستاتا [10،11]، وكذلك يجب أن يؤخذ بعين الاعتبار علاج الإنقاذ الموضعي للمرضى المصابون بسرطان البروستاتا مع الإصابة بأمراض أخرى واطئة الخطورة ويكون متوسط عمرهم المتوقع لا يقل عن 10 سنوات، ومستوى ال PSA قبل الإنقاذ أقل من 10 نانوغرام / مل، ومرحلة باثولوجية إبتدائية ذو درجة أقل من 3 (المصنفة من قبل جمعية علم الأمراض العالمية ISUP) و مرحلة باثولوجية إكلينيكية T1 أو T2، وبدون أي إصابة إنتشارية في الغدد اللمفاوية، ومن المرجح أن يحقق هذا العلاج الإنقاذي لإستئصال جذري لغدة البروستاتا المصابة بهذا السرطان سيطرة موضعية، وكما أكدته مراجعة منهجية أظهرت بأن العلاج الإنقاذي بإستئصال جذري لغدة البروستاتا المصابة بهذا السرطان أتاح الفرصة إلى عدم الإصابة بتكرارية المستضد النوعي و لفترة خالية من ذلك مابين 5 إلى 10 سنوات وبنسبة تتراوح مابين 47٪ إلى 82٪ ومن 28٪ إلى 53٪ على التوالي [12]. إرتفاع نسبة المضاعفات الجراحية لهذا العلاج الإنقاذي الجراحي ترتبط بقلة خبرة الجراح حيث كانت الإصابة بتضيق ندبي في مفاغرة العنق المثاني بالإحليل بنسبة 30% وجرح المستقيم بنسبة 2% ولكن للأسف إرتفعت أيضا مضاعفات السلس الإجهادي البولي والضعف الجنسي لدى هؤلاء المرضى إلى نسب عالية [13].
تم اقتراح الاستئصال الإنقاذي التبريدي للبروستاتا (SCAP) كبديل للإستئصال الإنقاذي الجراحي الجذري SRP. في دراسة إكلينيكية تراوحت تقديرات البقاء على قيد الحياة بنسبة 50٪ إلى 70٪ لمدة 5 سنوات الخالية من تكرارية الإصابة بإرتفاع (PSA-BCR) ، ولكن يمكن تحقيق استجابة دائمة بحوالي ال 50٪ للمرضى الذين يكون مستوى ال PSA قبل الإستئصال الإنقاذي التبريدي للبروستاتا (SCAP) أقل من 10 نانوغرام / مل [14]. ومع ذلك، لوحظت تشخيص وجود خلايا سرطانية في هذه البروستاتا بنسبة 32.6٪ لدى 15 من 46 مصاب عولجوا بهذه الطريقة (SCAP) [14].
بالنسبة للمرضى الذين تم اختيارهم بعناية، فإن المعالجة الإشعاعية المكثفة ذات معدل جرعات عالية (HDR) أو معدل جرعات منخفضة (LDR) هي خيار علاجي إنقاذي آخر مع قبول مضاعفات قليلة السمية في حالات منتقاة للغاية [15]. وقد تم علاج 52 مريضًا باستخدام المعالجة المكثفة بتقنية ال HDR على مدى 9 سنوات [15]، مع متابعة متوسطة لمدة 60 شهرًا، كان معدل التحكم الكيميائي والحيوي (PSA) ولمدة 5 سنوات بنسبة 51 ٪، وتم الإبلاغ عن 2 ٪ فقط كمضاعفات سمية بولية في المنطقة التناسلية ذوالدرجة 3 [16]. المعدل الاكتواري الخالي من تكرارية الإصابة بإرتفاع المستضد النوعي للبروستاتا PSA-BCR وبإستخدام معايير Phoenix بعد 5 سنوات كانت 69 ٪ (متوسط المتابعة 36 شهرًا). شوهدت مضاعفات جانبية متأخرة ومن الدرجة الثانية في 15 ٪ من المرضى، وأصيب مريض واحد بسلس البول الإجهادي من الدرجة الثالثة.
الطرق التصويرية التشخيصية الحديثة أدت إلى تحسن الكشف المبكر عن الإنتشار السرطاني في الغدد اللمفاوية للمصابون بسرطان البروستاتا [17]. العلاج الجراحي الإستئصالي للغدد اللمفاوية المصابة بتكرار الإنتشار فيها في منطقة الحوض كان موضوعًا للعديد من الدراسات الإكلينيكية [18]. أظهرت الغالبية من المرضى المعالجون بذلك إصابتهم بتكرار الإصابة ولكن تم الإبلاغ ببقائهم على قيد الحياة بدون تكرار سريري بعد العلاج المذكور أنفا لمدة 10 سنوات وبنسبة 70 ٪ [19].
متوسط البقاء على قيد الحياة للمرضى الذين عولجوا بالحرمان الهرموني الذكري فقط (ADT) بسبب تشخيص إنتشار حديث لسرطان البروستاتا قي أجسامهم كان حوالي 42 شهرًا [20]، ولكن فإن الإنتشار في الجسم و إصابة عضو واحد في الجسم (M1) لدى السكان هو غير متجانس [21].
كمؤشر تنبئي محتمل أعتبر حجم المرض (Volume of disease) لسرطان البروستاتا في المراحل المتقدمة ذو فائدة تنبئية لإضافة العلاج الإشعاعي لتلك الأورام ذو إنتشار قليل وحجم صغير وذو عبء منخفض وفقا لمعايير CHAARTED [22,23].
كان علاج الحرمان الهرموني الأندروجيني (ADT) هو معيار الرعاية العلاجية لأكثر من 50 عامًا [23]، وكما إقترحته دراسة كوخرين الحديثة بأن هنالك فائدة بالبدء بالعلاج المبكر هذا، ويعتبرأيضا الإخصاء الجراحي المعيار الذهبي كعلاج حرماني أندروجيني، حيث أظهرت نتائج مختبرية بأن متوسط مستوى هرمون التستوستيرون بعد الإخصاء الجراحي هو 15 نانوغرام / ديسيلتر (0.52 نانومول/لتر) [24,25]، بينما إذا كانت مستويات هرمون التستوستيرون أقل من 20 نانوغرام / ديسيلتر (<0.69 نانومول/لتر) ولكن إذا كان مستوى ال PSA أقل من 20 نانومول/لتر فإن تحسن نتائج العلاج الحرماني الأندرجوني كان مرتبطا بذلك مقارنة بالرجال المصابون بهذا السرطان الذين يصل مستوى التستوستيرون في دمهم بين 20 و 50 نانوغرام / ديسيلتر (0.69-1.74 نانومول / لتر) [26,27].
حلت ناهضات الهرمون المطلق للهرمون اللوتيني (LHRH) محل الإخصاء الجراحي كمعيار للرعاية في العلاج الهرموني لأن الناهضات الهرمونية هذه لديها القدرة على الانعكاس وتجنب الانزعاج الجسدي والنفسي المرتبط باستئصال الخصية جراحيا [21]، وقبل البدء بعلاج مناهض (LHRH) يجب أن يعطى للمريض مضاد الاندروجين [28] وذلك لقمع ظاهرة “توهج هرمون التستوستيرون” وكذلك لتفادي المضاعفات الجانبية عند بدء العلاج بالمناهضات حيث تستمر هذه الحالة عادة لمدة 4 أسابيع، أما مضادات الهرمون المطلق للهرمون اللوتيني (LHRH Antagonists) فإنها متوفرة حاليا أيضًا [29].
هذه العلاجات كلها إن كانت بواسطة المناهضات أو كانت بواسطة المضادات للهرمون المطلق اللوتيني ال LHRH ترتبط مباشرة وتنافسيا بمستقبلات ال LHRH مما يؤدي هذا إلى انخفاض سريع في الهرمون اللوتيني (LH) والهرمون المنبه للجريب (FSH) وكذلك مستويات التستوستيرون دون ظاهرة التوهج التي تظهر أثناء البدء بعلاج المناهضات.
References:
[1]: Cornford P. Bellmunt J. Bolla M, et al. EAU-ESTRO-SIOG guidelines on prostate cancer. Part II: treatment of relapsing, metastatic, and castration-resistant prostate cancer. Eur Urol 2017:71:630-42.
[2]: Mottet N., van den Bergh R., Briers E., et al. EAU-EANM-ESTRO- ESUR-SIOG guidelines on prostate cancer-2020 update. Part 1: screening, diagnosis, and local treatment with curative intent. Eur Urol. In press.
[3]: Toussi A, Stewart-Merrill SB, Boorjian SA, et al. Standardizing the definition of biochemical recurrence after radical prostatectomy- what prostate specific antigen cut point best predicts a durable increase and subsequent systemic progression? J Urol 2016;195:1754-9.
[4]: Rouviere O, Vitry T. Lyonnet D. Imaging of prostate cancer local recurrences: why and how? Eur Radiol 2010;20:1254-66.
[5]: Morigi JJ, Stricker PD, van Leeuwen PJ, et al. Prospective comparison of 18F-fluoromethylcholine versus 68Ga-PSMA PET/CT in prostate cancer patients who have rising PSA after curative treatment and are being considered for targeted therapy. J Nucl Med 2015:56:1185-90.
[6]: Afshar-Oromieh A, Zechmann CM, Malcher A, et al. Comparison of PET imaging with a (68)Ga-labelled PSMA ligand and (18)F-cho- line-based PET/CT for the diagnosis of recurrent prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014;41:11-20.
[7]: Perera M, Papa N, Roberts M, et al. Gallium-68 prostate-specific membrane antigen positron emission tomography in advanced prostate cancer-updated diagnostic utility, sensitivity, specificity, and distribution of prostate-specific membrane antigen-avid lesions: a systematic review and meta-analysis. Eur Urol 2020;77:403-17.
[8]: Caroli P, Sandler I, Matteucci F, et al. (68)Ga-PSMA PET/CT in patients with recurrent prostate cancer after radical treatment: prospective results in 314 patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2018:45:2035-44.
[9]: Emmett L, van Leeuwen PJ, Nandurkar R, et al. Treatment outcomes from (68)Ga-PSMA PET/CT-informed salvage radiation treatment in men with rising PSA after radical prostatectomy: prognostic value of a negative PSMA PET. J Nucl Med 2017;58:1972-6.
[10]: Pfister D, Bolla M, Briganti A, et al. Early salvage radiotherapy following radical prostatectomy. Eur Urol 2014;65:1034-43.
[11]: Pisansky TM, Agrawal S, Hamstra DA, et al. Salvage radiation therapy dose response for biochemical failure of prostate cancer after prostatectomy-a multi institutional observational study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2016;96:1046-53.
[12]: Chade DC, Eastham J. Graefen M, et al. Cancer control and functional outcomes of salvage radical prostatectomy for radiation- recurrent prostate cancer: a systematic review of the literature. Eur Urol 2012;61:961-71.
[13]: Eisenhauer EA. Therasse P. Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009:45:228-47.
[14]: Ismail M. Ahmed S, Kastner C, Davies J. Salvage cryotherapy for recurrent prostate cancer after radiation failure: a prospective case series of the first 100 patients. BJU Int 2007;100:760-4.
[15]: Chen CP, Weinberg V, Shinohara K, et al. Salvage HDR brachytherapy for recurrent prostate cancer after previous definitive radiation therapy: 5-year outcomes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;86:324-9.
[16]: Yamada Y, Kollmeier MA, Pei X, et al. A phase II study of salvage high-doserate brachytherapy for the treatment of locally recurrent prostate cancer after definitive external beam radiotherapy. Brachytherapy 2014;13:111-6.
[17]: Karnes RJ, Murphy CR, Bergstralh EJ, et al. Salvage lymph node dissection for prostate cancer nodal recurrence detected by 11C- choline positron emission tomography/computerized tomography. J Urol 2015;193:111-6.
[18]: Tilki D, Mandel P, Seeliger F, et al. Salvage lymph node dissection for nodal recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy. J Urol 2015;193:484-90.
[19]: Ploussard G, Gandaglia G, Borgmann H, et al. Salvage lymph node dissection for nodal recurrent prostate cancer: a systematic review. Eur Urol 2019;76:493-504.
[20]: James ND, Spears MR, Clarke NW, et al. Survival with newly diagnosed metastatic prostate cancer in the “docetaxel era”: data from 917 patients in the control arm of the STAMPEDE trial (MRC PRO8, CRUK/06/019). Eur Urol 2015;67:1028-38.
[21]: Seidenfeld J, Samson DJ, Hasselblad V, et al. Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2000;132:566-77.
[22]: Parker CC, James ND, Brawley CD, et al. Radiotherapy to the primary tumour for newly diagnosed, metastatic prostate cancer (STAMPEDE): a randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2018;392:2353-66.
[23]: Pagliarulo V, Bracarda S, Eisenberger MA, et al. Contemporary role of androgen deprivation therapy for prostate cancer. Eur Urol 2012;61:11-25.
[24]: Kunath F, Jensen K, Pinart M, et al. Early versus deferred standard androgen suppression therapy for advanced hormone-sensitive prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev 2019;6:CD003506.
[25]: Oefelein MG, Feng A, Scolieri MJ, Ricchiutti D, Resnick MI. Reassess- ment of the definition of castrate levels of testosterone: implications for clinical decision making. Urology 2000:56:1021-4.
[26]: Morote J, Planas J, Salvador C, Raventos CX. Catalan R, Reventos J. Individual variations of serum testosterone in patients with pros- tate cancer receiving androgen deprivation therapy. BJU Int 2009;103:332-5, discussion 335.
[27]: Pickles T, Hamm J, Morris WJ. Schreiber WE, Tyldesley S. Incomplete testosterone suppression with luteinizing hormone-releasing hormone agonists: does it happen and does it matter? BJU Int 2012;110:E500-7.
[28]: Tsushima T, Nasu Y, Saika T, et al. Optimal starting time for flutamide to prevent disease flare in prostate cancer patients treated with a gonadotropin-releasing hormone agonist. Urol Int 2001;66:135-9.
[29]: Sciarra A, Fasulo A, Ciardi A, et al. A meta-analysis and systematic review of randomized controlled trials with degarelix versus gonadotropin-releasing hormone agonists for advanced prostate cancer. Medicine 2016;95:e3845.
بيانات المؤلف:
البروفيسور الدكتور سمير السامرائي
المدير الطبي لمركز البروفيسور السامرائي الطبي
مدينة دبي الطبية، مجمع الرازي الطبي 64، المبنى د، الطابق 2، العيادة 2018
الإيميل: semiralsamarrai@hotmail.com
