العلاج المباشر لسرطان البروستاتا المنتشر موضعيا
البروفيسور الدكتور سمير أحمد السامرائي
يعد سرطان البروستاتا (PCa) مصدر قلق صحي كبير في جميع أنحاء العالم حيث يعاني ما يصل إلى 60٪ من المرضى من انتكاس كيميائي حيوي بعد العلاج الجذري لسرطان البروستاتا. التشخيص المبكر لتكرار سرطان البروستاتا يعتبر ذو أهمية كبيرة في نجاح العلاج الإنقاذي، ولهذا دفعت الحاجة إلى التصوير الدقيق بواسطة إدخال المستضدات النوعية الغشائية الخاصة بالبروستاتا (PSMA) للتصوير المقطعي بالإنعباث البوزيتروني (PET).
يعد سرطان البروستاتا ثاني أكثر أنواع السرطانات شيوعًا لدى الذكور والسبب الخامس لوفيات السرطان لديهم في جميع أنحاء العالم [1]، وخلال فترة حياتهم تشخص إصابة بهذا السرطان بنسبة 13-17% لرجل واحد من كل ستة إلى ثمانية رجال، وفي أوروبا تم الإبلاغ عن 340.000 إصابة جديدة و70.000 حالة وفاة سنويا مرتبطة بسرطان البروستاتا. عند اكتشافه مبكرًا، وخاصة في حالة إكتشاف الإصابة بالسرطان بمرحلة مبكرة وموضعية في غدة البروستاتا وإستئصاله جذريا، فإن فترة البقاء على قيد الحياة تكون بنسبة 100% لمدة 5 سنوات [2]. ومع العلم بأن تكرار الإصابة بسرطان البروستاتا بعد العلاج الأولي أمر شائع جدًا، وتعتبر الإصابة بأنها إنتكاسة كيميائية حيوية (Biochemical relapse) عندما يشخص مختبريا بعد الإستئصال الجذري لسرطان البروستاتا إرتفاع في مستوى المستضد النوعي للبروستاتا في الدم (PSA) إلى ما فوق 0.2 نانوغرام / مل أو بعد العلاج الإشعاعي لهذا السرطان بإرتفاع مستوى ال PSA إلى مافوق 2 نانوغرام/مل بعد الإستئصال الجذري للبروستاتا يحدث تكرار الإصابة بنسبة 20-30٪، وبعد العلاج الأولي بالأشعة الخارجية يحدث بنسبة 60٪ لدى هؤلاء المصابون بهذا السرطان [2].
توصي الجمعية الأوروبية لجراحة المسالك البولية (EAU) بإجراء الفحص السريري للكشف عن الإصابة بتكرار السرطان بواسطة الموجات فوق الصوتية عبر المستقيم (TRUS)، والتصوير السيني المقطعي (CT)، والتصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) والتصوير الومضاني للعظام (BS) [2]، ولكن القيمة التشخيصية الإضافية هذه تكون فقط بمعدل ماتحت 5% بواسطة هذه الطرق التصويرية التقليدية وأثبتت بأنها ليست فعالة دائمًا للكشف المبكر والموثوق به عن إصابة إنتشارية لسرطان البروستاتا بواسطة هذه الآليات التشخيصية وخاصة عندما تكون مستويات PSA أقل من 20 نانوغرام / مل أو سرعة PSA أقل من 2 نانوغرام / مل / سنة، ولكن التصوير من خلال المستقيم أضهر فائدة في اكتشاف التكرار الموضعي، ولكن فقط لدى المرضى الذين لديهم مستويات PSA مافوق 2 نانوغرام / مل [3]، وعلاوة على ذلك تبقى حساسية التصوير المورفولوجي (TRUS و CT) في الكشف عن انتكاس سرطان موضعي منخفضة نسبيًا (25-54٪) ويتم تحسينها بشكل معتدل فقط من خلال تقنيات التصوير بالرنين المغناطيسي، ومع العلم فإن حساسية التصوير السيني المقطعي (CT) والتصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) عالية للكشف عن إنتشار سرطاني في الغدد اللمفاوية وبنسبة 30-80٪ [2]،
وعندما يُشتبه في حدوث انتكاس كيميائي حيوي (Biochemical relapse) ويتجاوز مستوى المستضد النوعي البروستاتي (PSA) إلى مافوق 0.2 نانوغرام / مل فإن الحاجة تصبح ملحة للجوء إلى الأجهزة التصويرية البوزيترونية (PET)، حيث دلت الدراسات الإكلينيكية لأجهزة التتبع الإشعاعية (Radiotracer) والتي تستهدف مؤشرات في خلايا سرطان البروستاتا بأن إستخدام غشاء المستضد النوعي البروستاتي في التصوير (PSMA) حضى الآن بأكبر قدر من الإهتمام في هذا المجال التشخيصي المهم وفي تشخيص التكرار الكيميائي الحيوي لسرطان البروستاتا بعد الإستئصال الجذري لهذا السرطان فإن التطبيق الأكثر دراسة إكلينيكيا وعلى نطاق واسع كان للتصوير بواسطة ال PSMA حيث تم الإبلاغ من خلال أكبر دراستين إكلينيكيتين بتأكيد تقييم النتائج التشخيصية الإيجابية بواسطة التصوير(68Ga-PSMA PET / CT) بنسبة 82% وخاصة للذين أشتبه بإصابتهم في تكرار السرطان بعد الإستئصال الجذري له وكذلك بعد علاجهم بالحرمان الهرموني ADT [4] حيث ارتبط معدل التشخيص عن الإنتشار بشكل طردي مع إرتفاع مستوى ال PSA في دم المصاب وخاصة عند إرتفاع هذا المستوى إلى مافوق 20 نانوغرام/مل وفي نفس الوقت أدى هذا الإرتفاع لمستوى ال PSA إلى تحسن الحساسية التشخيصية لهذه الطريقة التصويرية الحديثة بنسبة 100%، بينما دلت دراسة أخرى [5] إلى إكتشاف النشوء السرطاني بنسبة 60% عندما كان مستوى ال PSA تحت 2.2 نانوغرام/مل وكان الإكتشاف لنشوء سرطاني بروستاتي بنسبة 100% عندما كان مستوى ال PSA مافوق 2.2 نانوغرام/مل.
بينما يتم علاج سرطان البروستاتا الموضعي إلى حد كبير بقصد الشفاء، فإن نتائج علاج سرطان البروستاتا المنتشر تكون غير مرضية شفائيا، مع العلم فإنه تاريخيا كان يعتبر سرطان البروستاتا المنتشرغير قابل للشفاء ولذلك عولج كيميائيا فقط [6].
ولأول مرة وفي سنة 1995 وصف Hellman و Weichselbaum مفهوم مرض سرطان البروستاتا المنتشر موضعيا (oligometastatic) كحالة وسطية بين السرطان الموضعي والسرطان المنتشر على نطاق واسع في الجسم [7] مما أدى هذا إلى تحول في نمط علاجي جديد بأن بعض هؤلاء المرضى قد يشفون من هذا السرطان المنتشر موضعيا بمزيج من العلاجات الموضعية والموجهة للسرطان (MDTs) [8،9].
مع إرتفاع نسبة استخدام التصوير الجزيئي والتصوير السيني المقطعي والإنبعاث البوزيتروني (PET) في تشخيص سرطان البروستاتا فإن إكتشاف الإنتشار لسرطان البروستاتا قد أدى إلى تشخيص عالي النسبة لهذا السرطان القليل الإنتشار (oligometastatic) [10].
يوجد جدل حول دور العلاج الموضعي لسرطان البروستاتا قليل الإنتشار. علاوة على ذلك، لا يوجد تعريف موحد لمرض سرطان البروستاتا المنتشر موضعيا (oligometastatic). تاريخيًا، كان العلاج الفوري أو المتأخر بواسطة الحرمان الأندروجيني (ADT) هو المعيار العلاجي بغض النظر عن حجم الإنتشار عندما يشخص وجود تكرار بالإصابة بالسرطان هذا بواسطة التصوير بالأشعة السينية أو بواسطة إرتفاع مستوى المستضد النوعي البروستاتي [11]. حديثا يعتبر العلاج الموضعي والموجه ضد السرطان مباشرة كإستراتيجية علاجية قوية حيث يتم إستئصال جراحي أو علاج إشعاعي لسرطان البروستاتا المنتشر موضعيا (oligometastatic) [12-15]. بينما لم تحدد حاليا إرشادات الجمعية الأمريكية لأمراض المسالك البولية دورًا للعلاج المباشر لسرطان البروستاتا المنتشر وكذلك لسرطان البروستاتا المقاوم للتستوستيرون، ولكن سمحت إرشادات الجمعية الأوروبية لأمراض المسالك البولية بالإستئصال المسمى بالمنقذ (Salvage) كذلك للغدد اللمفاوية المصابة بالإنتشار [11،16]، بينما أن غالبية المرضى الذين يعانون من إنتشار سرطان البروستاتا الموضعي يتم شفاؤهم من خلال العلاج المذكور آنفا، فإن ما يقارب ال 15 ٪ من هؤلاء مصابون بخصائص سرطانية عالية الخطورة سيعانون من إرتفاع في خطر تكرار الإصابة [17،18]، وللعلم فإن بعض هؤلاء المصابون بهذا السرطان المنتشر موضعيا قد تتطور لديهم الإصابة بالتكرار القاتل لهذا السرطان مع معدل إحتمال تكرار الإصابة خلال 15 سنة والذي سيؤدي للوفات بنسبة 30% [19]، وبالتالي هناك حاجة ملحة لتطوير استراتيجيات علاجية جديدة ومتعددة الوسائط لتقلل من خطر التكرار والانتشار والوفاة بسبب الإصابة بهذا السرطان.
العلاج الجهازي الحديث (Neoadjuvant Systemic Therapy) يعتبر معيار للشفاء من هذا السرطان المنتشر حيث أظهر هذا العلاج تحسن في البقاء بشكل عام على قيد الحياة للعديد من الأورام السرطانية [20]، وهذا تم تقييمه على نطاق واسع قبل استئصال البروستاتا الجذري [21–23].
أجريت قبل عقدين سلسلة من الدراسات الإكلينيكية الحديثة التي إستخدمت الجيل الجديد من مناهض الهرمون المطلق اللوتيني (LHRH) مع مثبطات مستقبلات الأندروجين من الجيل الأول والتي أكدت كبت قوي لمرض إنتشار السرطان [24،25].
أكدت ثلاث دراسات إكلينيكية حديثة على أن العلاج المكثف بمثبطات مستقبلات الأندروجين الجديدة (NHT) للمصابون بتكرار كيميائي حيوي (BCR) أو بسرطان البروستاتا الموضعي كانت نتائجه مرضية وتبشر بنجاح العلاج قبل اللجوء للإستئصال الجراحي لهذا السرطان [26,27,28]، كما وحددت دراسة Rana R. McKay بأن التغيرات الباثولوجية السرطانية لدى هؤلاء المصابون بسرطان البروستاتا مرتبطة بالتكرار الكيميائي الحيوي (BCR) [29].
وللأسف فإن المرضى المصابون بسرطان البروستاتا الموضعي ذو الخطورة العالية يعانون رغم العلاج المذكور آنفا من بقايا سرطانية في أجسامهم، ولهذا فإنه من الضروري إيجاد خيارات أخرى لتحسين نتائج الإصابة بذلك، ويمكن أن يساعدنا التقييم الباثولوجي في سياق هذه الدراسات على التحرك نحو دراسات المؤشرات البايولوجية المصممة بعقلانية للمرضى المصابون بسرطان البروستاتا الموضعي [29].
REFERENCES:
1. McGuire S. World Cancer Report 2014. Geneva, Switzerland: World Health Organization, International Agency for Research on Cancer, WHO Press,2015. Adv Nutr. 2016; 7: 418-419.
2. Heidenreich A, Bastian PJ, Bellmunt J, et al. EAU guidelines on prostate cancer. part 1: screening, diagnosis, and local treatment with curative intent-update 2013. Eur Urol. 2014; 65: 124-137.
3. Heidenreich A, Bastian PJ, Bellmunt J, et al. EAU guidelines on prostate cancer. Part II: Treatment of advanced, relapsing, and castration-resistant prostate cancer. Eur Urol. 2014; 65: 467-479.
4. Afshar-Oromieh A, Avtzi E, Giesel FL, et al. The diagnostic value of PET/CT imaging with the 68Ga-labelled PSMA ligand HBED-CC in the diagnosis of recurrent prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2015; 42: 197-209.
5. Afshar-Oromieh A, Malcher A, Eder M, et al. PET imaging with a [68Ga] galliumlabelled PSMA ligand for the diagnosis of prostate cancer: biodistribution in humans and first evaluation of tumour lesions. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2013; 40: 486-495.
6. Bernard B, Gershman B, Karnes RJ, Sweeney CJ, Vapiwala N. Approach to oligometastatic prostate cancer. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2016;35:119-129.
7. Hellman S, Weichselbaum RR. Oligometastases. J Clin Oncol. 1995;13(1):8-10.
8. Tosoian JJ, Gorin MA, Ross AE, Pienta KJ, Tran PT, Schaeffer EM. Oligometastatic prostate cancer: definitions, clinical outcomes, and treatment considerations. Nat Rev Urol. 2017;14(1):15-25.
9. Weichselbaum RR, Hellman S. Oligometastases revisited. Nat Rev Clin Oncol. 2011;8(6):378-382.
10. Corfield J, Perera M, Bolton D, Lawrentschuk N. 68Ga prostate specific membrane antigen (PSMA) positron emission tomography (PET) for primary staging of high-risk prostate cancer: a systematic review. World J Urol. 2018;36(4):519-527.
11. Cornford P, Bellmunt J, Bolla M, et al. EAUESTRO- SIOG guidelines on prostate cancer. Part II: treatment of relapsing, metastatic, and castration-resistant prostate cancer. Eur Urol. 2017;71(4):630-642.
12. Ost P, Bossi A, Decaestecker K, et al. Metastasisdirected therapy of regional and distant recurrences after curative treatment of prostate cancer: a systematic review of the literature. Eur Urol. 2015;67(5):852-863.
13. Boeri L, Sharma V, Kwon E, Stish BJ, Davis BJ, Karnes RJ. Oligorecurrent prostate cancer treated with metastases-directed therapy or standard of care: a single-center experience. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2021;24(2):514- 523.
14. Decaestecker K, De Meerleer G, Lambert B, et al. Repeated stereotactic body radiotherapy for oligometastatic prostate cancer recurrence. Radiat Oncol (London, England). 2014;9:135.
15. Karnes RJ, Murphy CR, Bergstralh EJ, et al. Salvage lymph node dissection for prostate cancer nodal recurrence detected by 11C-choline positron emission tomography/computerized tomography. J Urol. 2015;193(1):111-116.
16. Lowrance WT, Breau RH, Chou R, et al. Advanced prostate cancer: AUA/ASTRO/SUO guideline PART I. J Urol. 2021;205(1):14-21.
17. Cooperberg MR, Broering JM and Carroll PR: Time trends and local variation in primary treatment of localized prostate cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 1117.
18. D’Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB et al: Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. JAMA 1998; 280: 969.
19. Eggener SE, Scardino PT, Walsh PC et al: Predicting 15-year prostate cancer specific mortality after radical prostatectomy. J Urol 2011; 185: 869.
20. Petrelli F, Coinu A, Cabiddu M et al: Correlation of pathologic complete response with survival after neoadjuvant chemotherapy in bladder cancer treated with cystectomy: a meta-analysis. Eur Urol 2014; 65: 350.
21. McKay RR, Choueiri TK and Taplin ME: Rationale for and review of neoadjuvant therapy prior to radical prostatectomy for patients with high-risk prostate cancer. Drugs 2013; 73: 1417.
22. Ryan ST, Patel DN, Parsons JK et al: Neoadjuvant approaches prior to radical prostatectomy. Cancer J 2020; 26:2.
23. Shelley MD, Kumar S, Wilt T et al: A systematic review and meta-analysis of randomised trials of neo-adjuvant hormone therapy for localised and locally advanced prostate carcinoma. Cancer Treat Rev 2009; 35: 9.
24. Armstrong AJ, Szmulewitz RZ, Petrylak DP et al: ARCHES: a randomized, phase III study of androgen deprivation therapy with enzalutamide or placebo in men with metastatic hormonesensitive prostate cancer. J Clin Oncol 2019; 37: 2974.
25. Fizazi K, Tran N, Fein L et al: Abiraterone plus prednisone in metastatic, castration-sensitive prostate cancer. N Engl J Med 2017; 377: 352.
26. McKay RR, Ye H, Xie W et al: Evaluation of intense androgen deprivation before prostatec- tomy: a randomized phase II trial of enzalutamide and leuprolide with or without abiraterone. J Clin Oncol 2019; 37: 923.
27. Montgomery B, Tretiakova MS, Joshua AM et al: Neoadjuvant enzalutamide prior to prostatectomy. Clin Cancer Res 2017; 23: 2169.
28. Taplin ME, Montgomery B. Logothetis CJ et al: Intense androgen-deprivation therapy with abir- aterone acetate plus leuprolide acetate in pa- tients with localized high-risk prostate cancer: results of a randomized phase II neoadjuvant study. J Clin Oncol 2014; 32: 3705.
29. Rana R. McKay et al: Outcomes of Post-Neoadjuvant Intense Hormone Therapy and Surgery for Hight Risk Localized Prostate Cancer: Results of a Pooled Analysis of Contemporary Clinical Trials. Amerc. J. Urol. Vol. 205, 1689-1697, June 2021.
بيانات المؤلف:
البروفيسور الدكتور سمير السامرائي
المدير الطبي لمركز البروفيسور السامرائي الطبي
مدينة دبي الطبية، مجمع الرازي الطبي 64، المبنى د، الطابق 2، العيادة 2018
الإيميل: semiralsamarrai@hotmail.com
